Në një studim të ri të botuar në revistën prestigjioze Genes & Development , shkencëtarët kanë zbuluar një rol befasues për ARN-të e gjata jo-koduese, veçanërisht NEAT1, në stabilizimin e gjenomit, i cili mund të ketë një funksion revolucionar në trajtimin e kancerit.
Studimi tregoi se nivelet e larta të NEAT1 ndihmojnë qelizat të njohin dhe riparojnë thyerjet e ADN-së në mënyrë më efikase. Ky zbulim mund të hapë rrugën për terapi të reja të kancerit në tumoret me nivele të larta të NEAT1. Përkatësisht, bllokimi i kësaj molekule mund të parandalojë qelizat e tumorit të riparojnë dëmtimin e ADN-së së tyre, duke përshpejtuar kështu vdekjen e tyre.
Për shkak se shumë terapi të kancerit, si rrezatimi dhe kimioterapia, funksionojnë duke shkaktuar dëme të ADN-së, bllokimi i NEAT1 mund të përmirësojë efektet e trajtimit dhe të zvogëlojë rezistencën ndaj tumorit. Me pak fjalë, frenimi i NEAT1 mund të dobësojë mbrojtjen e qelizave tumorale dhe t’i bëjë ato më të ndjeshme ndaj terapive.
Paqëndrueshmëria e gjenomit dhe rreziku i sëmundjes
Sa herë që një qelizë ndahet, ADN-ja rrezikohet të dëmtohet. Për të kryer ndarjen e saj, një qelizë duhet të kopjojë të gjithë kodin e saj gjenetik, me miliarda shkronja të gjata, gjë që ndonjëherë çon në gabime. ADN-ja mund të dëmtohet edhe nga ekspozimi ndaj faktorëve kancerogjenë si tymi i cigares, rrezet e diellit dhe alkooli, të cilët mund të rrisin rrezikun e kancerit.
Për fat të mirë, qelizat kanë sisteme riparuese shumë të ndryshme dhe të shumta me të cilat korrigjojnë dëmtimin e ADN-së. Këta mekanizma ndihmojnë në ruajtjen e stabilitetit të gjenomit dhe garantojnë mbijetesën e qelizave.
Sidoqoftë, vitet e fundit, gjithnjë e më shumë studime kanë zbuluar një lidhje midis ARN jo-koduese NEAT1 dhe zhvillimit të kancerit. Për shembull, një studim i botuar së fundmi në revistën Nature Scientific Reports tregoi se NEAT1 promovon përparimin dhe metastazën e kancerit të zorrës së trashë dhe të zorrës së trashë. Kjo sugjeron se kjo molekulë mund të jetë një biomarker potencial prognostik që mund të ndihmojë në diagnostikimin e këtyre llojeve të tumoreve, por, nga ana tjetër, edhe një objektiv terapeutik sepse bllokimi i NEAT1 mund të ndihmojë në trajtimin e kancerit kolorektal.
Riparimi i ADN-së në një kontekst të ri
Në një studim të ri, një ekip shkencëtarësh nga Universiteti Julius-Maximilian i Würzburg (JMU) në Bavari ka studiuar në detaje një nga rrugët e sinjalizimit që zbulojnë dhe riparojnë gabimet në ADN. Hulumtimi ka zbuluar një mekanizëm të ri të përgjigjes së dëmtimit të ADN-së që ndodh përmes transkriptimit të ARN-së. Transkriptimi, që fjalë për fjalë do të thotë “kopjim”, është procesi në të cilin një qelizë përdor ADN-në si shabllon për të krijuar molekulat e ARN-së, ose mARN (ARN lajmëtare). Kjo mARN më pas largohet nga bërthama dhe shkon në ribozom, ku, përmes procesit të përkthimit, ky informacion përdoret për të sintetizuar proteinat që kryejnë pothuajse të gjitha funksionet kryesore në qeliza – nga struktura në funksion.
Udhëheqësi i hulumtimit Dr. Kaspar Burger nga Departamenti i Biokimisë dhe Biologjisë Molekulare në JMU thotë se ekipi i tij u fokusua në të ashtuquajturat transkripte të gjata, jo-koduese të ARN-së në kërkimin e tyre.
“Të dhënat e mëparshme sugjerojnë se disa prej tyre veprojnë si rregullatorë të stabilitetit të gjenomit,” shtoi ai.
Ekipi gjerman shikoi në mënyrë specifike një transkript të njohur si NEAT1, i cili gjendet në përqendrime të larta në shumë qeliza tumorale. Dihet se NEAT1 i përgjigjet dëmtimit të ADN-së dhe stresit qelizor, por roli i tij i saktë në përgjigjen ndaj këtij dëmtimi nuk është kuptuar plotësisht deri më tani.
“Hipoteza jonë ishte se metabolizmi i ARN-së përfshin NEAT1 në përgjigjen ndaj dëmtimit të ADN-së për të siguruar stabilitetin e gjenomit,” tha Burger.
Për të testuar këtë hipotezë, studiuesit studiuan se si NEAT1 reagon ndaj dëmtimit të rëndë të gjenomit, të ashtuquajturat thyerje të dyfishtë të ADN-së, në qelizat e kancerit të kockave. “Ne treguam se thyerjet e dyfishtë të ADN-së rrisin numrin e transkripteve NEAT1 dhe sasinë e etiketave N6-metiladenozinë në NEAT1,” tha Burger.
Modifikimi i ARN-së dhe lidhja me kancerin
Shenjat e metiladenozinës në transkriptet e ARN-së janë një temë me të cilën shkencëtarët janë marrë për një kohë relativisht të shkurtër. Kjo zonë bie nën epitranscriptomics – një degë e biologjisë që studion se si modifikimet e ARN marrin pjesë në rregullimin e shprehjes së gjeneve. Grupet metil luajnë një rol kyç në këtë.
Roli befasues i NEAT1 në riparimin e ADN-së
Eksperimentet nga Kaspar Burger dhe ekipi i tij treguan se thyerjet e shpeshta të dyfishtë të ADN-së shkaktojnë metilim të tepruar të NEAT1, i cili ndryshon strukturën e tij. Rezultati është se NEAT1 shumë i metiluar akumulohet në disa nga këto lezione për të ndihmuar në njohjen e thyerjeve të ADN-së.
Në eksperiment, duke ulur nivelin e NEAT1, ekipi ishte në gjendje të ngadalësonte përgjigjen ndaj dëmtimit të ADN-së, gjë që çoi në një rritje të sasisë së dëmtimit dhe vdekjen e qelizave kancerogjene. Vetë NEAT1 nuk riparon dëmet, megjithatë, siç ka treguar ekipi i Würzburg-ut, ai mundëson çlirimin dhe aktivizimin e kontrolluar të ARN-së për riparimin e ADN-së.
Qelizat e kancerit shpesh përmirësojnë mekanizmat e riparimit të ADN-së dhe çaktivizojnë proceset që shkaktojnë vdekjen e qelizave, gjë që u lejon atyre të mbijetojnë pavarësisht dëmtimeve të mëdha. Përveç kësaj, mutacionet në gjenet që kontrollojnë ndarjen dhe riparimin e qelizave ndihmojnë tumoret të shmangin shkatërrimin nga terapi të tilla si rrezatimi dhe kimioterapia.
Mundësi të reja në trajtimin e kancerit
Sipas autorëve, njohuritë mbi rolin e metilimit NEAT1 në njohjen dhe riparimin e dëmtimit të ADN-së mund të hapin opsione të reja terapeutike për trajtimin e tumoreve me nivele të larta të NEAT1. Megjithatë, së pari do të jetë e nevojshme të përcaktohet nëse këto rezultate, të marra në modele të thjeshta qelizash, mund të aplikohen në modele tumorale më komplekse duke përdorur kafshë laboratorike.
NEAT1 ka qenë në qendër të vëmendjes prej disa kohësh.
Dr. PhD. Marta Popović, drejtuese e grupit hulumtues në Institutin Ruđer Bošković, thotë se NEAT1 e ka marrë emrin sepse është i pranishëm në bërthamën e qelizave tona në një numër të madh molekulash (Nuclear-Enriched Abundant Transcript 1).
“NEAT1 është një molekulë e gjatë jo-koduese e ARN-së, që do të thotë se nuk mbart kodin për përkthimin e proteinave. Kjo molekulë është interesante për studiuesit sepse lidh më shumë se 40 proteina në trupa specifikë brenda bërthamës qelizore të quajtur paraspeckle”, thotë Popović.
“Neat1 më parë është konsideruar mbrojtës i gjenomit, pasi dihej se ndihmonte në riparimin e prishjeve të ADN-së. Sidoqoftë, mekanizmi i veprimit të tij ishte i panjohur deri në këtë zbulim. Ekipi i Dr. Në vendet e ADN-së me dy nivele prishen. Ende nuk sqarohet dhe është objekt i hulumtimeve të mëtejshme, “shpjegon shkencëtari ynë.
Popović dhe Burger janë kolegë
Në vitin 2018, Marta Popović mori një projekt pesë-vjeçar nga Fondacioni Kroat i Shkencës posaçërisht për punën e saj në rrugët e riparimit të ADN-së. Grupi i saj studion dëmtimin e ADN-së dhe mekanizmat e riparimit të saj (https://martafry.wixsite.com/popoviclab). Ajo dhe Dr. Kasper Burger janë kolegë nga Universiteti i Oksfordit (MB), ku të dy bënë trajnime postdoktorale nga 2015 deri në 2017.
